基于实践的RR / MDR-TB的建议

通过林赛·麦肯纳| 2019年8月21日

亲爱的同事们:

请在附件和下面找到一份来自耐药结核病统计和治疗的声明
行动小组概述了基于实践的最佳建议
RR / MDR-TB的管理。

我们希望这一切实可行的建议将有助于实施2018年的国别方案
世卫组织谁对管理RR / MDR-TB的建议。

谢谢你所有的人都代表居住的人
耐药TB。请毫不犹豫地与我们联系任何意见
或问题。


真诚地,

*萨曼莎·布里顿*

*计划专家,Sentinel / DR-TB Stat *

*健康的合作伙伴|www.pih.org<http://www.pih.org/>*

*电子邮件:<

* Skype: sbritton。Pih | cell: +1 857 222-2113*

* Lindsay McKenna *,MPH
结核病项目联席主管
治疗组
布罗德街90号2503室
美国纽约州纽约市,邮编:10004
M:(631)258-0808
电话:(212)253-7922
www.treatmentactiongroup.org



基于实践的建议,即实施2018年世界卫生
组织关于利福平治疗的建议-
耐药/耐多药结核病

2019年8月

*我。介绍*
世界卫生组织(WHO)发布该报告已经一年了
快速沟通记录重大变化的方法
耐利福平/耐多药结核病的治疗
(rr / mdr-tb),1在2018年12月2日发布的全面指导
这些建议代表了RR/耐多药结核病管理方面的重大转变
第一次,强烈推荐三种药物
治疗RR/MDR-TB和全口服方案的建议
大多数人患有这种疾病。然而,指南提供了
各国和方案治疗的几项可能的治疗选择
RR/耐多药结核病患者(见表1),造成了对结核病的混乱
每种治疗方案的处方条件。国家项目
执行伙伴要求提供指导决策的建议
并为所有患者提供最佳治疗结果
RR /耐多药结核病。以下临床实践原则是基于
为RR/耐多药结核病患者提供直接护理的实地经验,
与结核病程序接触,并从结核病中聆听视角
社区。


*二世。*三种可能的初始方案
选择在2018年世卫组织建议中概述:

1。

强烈建议使用包含所有三种药物的所有口服方案
A组药物(bedaquiline, linezolid和第三代
氟代喹啉[左氧氟沙星或莫西他素])在可能的情况下
与B组药物(Clofazimine和Cycloserine / Terizidone)均为18-20
月。这是世卫组织推荐的首选方案;
2。

所有口服短期方案包括4-5种药物和
含有A类药物bedaqueline利奈唑胺和A
第三代氟喹诺酮(左氧氟沙星或莫西沙星)和
B组药物(氯法齐明)或C组药物(德拉曼尼)
RR/MDR-TB,但给药9-12个月(“改良短期方案”)
在运营研究条件下(参见下文的部分)
操作研究);
3.

世卫组织“标准化短疗程”的使用*首次推荐于2005年
2016,3,但给用阿米卡星代替卡那霉素,伴用
用于听力损失的常规监测。

*四个月的氯法齐明,莫西沙星(或左氧氟沙星),乙胺丁醇,
吡嗪酰胺,高剂量异烟肼,乙硫酰胺(或丙硫酰胺),以及
阿米卡星,随后五个月氯法齐明,莫西沙星(或
左氧氟沙星、乙胺丁醇和吡嗪酰胺

表1:2018年世卫组织推荐方案比较表
RR /耐多药结核病治疗指南

2018年更长的方案

2016年标准化短疗程

口服较短的方案

世卫组织建议日期

2018

2016

2018

世卫组织建议的力量

A组药物§强烈推荐

有条件的推荐

在操作研究条件下推荐

基线DST必要

最低限度耐利福平和氟喹诺酮;考虑
基线菌株的储存以测试抵抗组件的抵抗力
未来方案

利福平、氟喹诺酮和二线注射耐药

最低限度耐利福平和氟喹诺酮;考虑
基线菌株的储存以测试抵抗组件的抵抗力
未来的全口头较短方案

有效的证据

个别药物的证据,而不是整个方案的证据

与之相比,随机对照试验表现出不利
2016年WHO延长疗程(不再推荐)

来自较小群体的有限证据,主要来自南非

功效风险

可能会有更高的损失率,以跟进给定的疗程长度

细菌学不良结果的发生率更高(最有利的是
为减少损失而跟进)

可以具有更高的复发/复发率,复发
通过基因测试进行鉴定



安全风险

在很大程度上与linezolid相关联;需要临床和实验室
易于获取的监控;部分可逆

注射性耳聋;通常难以监控;不可逆的

在很大程度上与linezolid相关联;需要临床和实验室
易于获取的监控;部分可逆

其他可能的好处

在某些设置中使用Bedaquiline报告的降低死亡率

短期成本可能会更低

在某些设置中使用Bedaquiline报告的降低死亡率

其他可能的风险

使用可能导致的药物

药量大;每日注射;药物的使用
抵抗

使用可能导致的药物

A组药物的最大数量§

3/3

1/3

3/3

B组最大数量

2/2

1/2

2/2

§A组药物:贝达奎林、利奈唑胺、左氧氟沙星或莫西沙星;
B组药物:氯法齐明、环丝氨酸/三嗪酮

* III。方案选择的原则*
最近,世卫组织及其民间社会工作队宣布
“所有国家都要过渡到全口服治疗耐药结核病
到2020年世界结核病日。4鉴于此,以下的最佳实践是
建议为RR/耐多药结核病患者提供最佳方案选择:


- 所有口头方案都应赋予大多数人
rr / mdr-tb和这些方案应包括所有三个组
除非存在不可修改的临床禁忌症;
-各国应考虑提供全口服短期治疗方案
(“改良短疗程”),并在允许的条件下进行密切监测
他们收集有效性和安全性数据(例如运筹学),
尤其是那些通常被排除在研究之外的人群(例如。
儿童、孕妇、监狱里的人)。这些方法应该
使用A组药物(bedaquiline,利奈唑胺,或左氧氟沙星
或莫西沙星)和B组药物(氯法齐明、环丝氨酸/泰瑞齐酮)或
C组药物(Delamanid,ethambutol如果有记录的易感性,
吡嗪酰胺(如果有记录的敏感性);
- 注射物只应该用于没有其他治疗的患者
当有正式评估和每月时,选择(例如救助疗法)
听力监测;已通知RR/MDR-TB患者
关于注射药物的风险(永久性听力损失、肾损害)
衰竭、电解质异常);并且同意接受
药物;
- 2016年的标准化短疗程应逐步淘汰,以支持
全口服疗法疗程18-20个月或更短
在严密监控的条件下管理;
- 2016年标准化的较短方案只应给予人们
没有记录的对注射用药物的耐药性和没有记录的
自III阶段随机化以来对氟代喹啉的抵抗力,
受控研究评估使用这些标准化的较短方案
criteria.5此外,让人们接触药物是不道德的
它们是抗性的,并且在没有潜力的情况下携带毒性风险
利益。如果疗程较短,应使用阿米卡星,
必须对听力进行基线和每月的评估,而且必须
记录患者同意收到可注射率的同意
在被告知永久性听力损失和肾损害的风险后
失败。

*四、 全口服方案设计和调整,以支持最佳治疗
结果*


- 所有国家都需要紧急扩大实验室测试以检测
对利福平和氟喹诺酮类药物的耐药性;
- 六岁的孩子们可以接受Bedaquiline,应该
除非禁忌,否则接受这种药物。孩子们
三年后应该服用德拉曼尼而不是贝达奎因。附加
这些药物在年幼儿童中的剂量和安全性数据将会被
即将到来的很快;与此同时,年龄较小的儿童可以服用这些药物
在个案的基础上;
-关于所有二线药物的使用和安全性的数据有限
在怀孕和母乳喂养期间。动物研究表明没有
Bedaquiline的致畸作用,Delamanid的安全性相同
和大多数二线药物一样。因为注射药物
孕妇是禁忌症,应全部口服
方案。怀孕不是否认妇女获得药物的理由
经过验证的死亡效益,包括Bedaquiline,Linezolid和
第三代氟喹诺酮类药物;
- Bedaquiline和Delamanid的24周管理期
被选中,因此可以在较短的时间内完成临床试验
期间,不是因为任何累积毒性或风险的证据,如果
一种药物施用超过24周.6个体
接受这些药物可能需要服用超过24周的时间
由于各种各样的原因,包括(但不限于)毒性
另一种导致停止治疗的药物
A组药物的一种或多种耐药性,延迟培养
转化,或者RR/耐多药结核病患者患有严重疾病;
- 犹豫不决的犹豫不决和德拉曼尼德的犹豫不决
理论上存在添加剂或协同心脏毒性的风险。数据
来自观察性研究和随机对照试验
心脏毒性的风险没有增加,因此Bedaquiline和
Delamanid可以联合用于需要这两种药物的患者
药物。数据支持贝达奎林和
delamanid来自观察队列7 -包括endTB研究8 -和
一个专为看着心脏毒性而设计的随机控制
组合给予Bedaquiline和Delamanid(Actg5343); 9
-全口服疗法是大多数人的首选
与抗逆转录病毒/耐多药结核病,一些国家可能只希望使用2016年
标准化的短疗程,简单的用注射药物代替
bedaquiline。然而,这种方案包括乙醛(一种药物)
现在只推荐用于救助方案)并且只使用其中的两种
A组药物;此外,如果氟喹诺酮耐药未被规定
此外,这种修饰的使用可能会导致抗药性的增强
它的其他成分,包括bedaquiline和/或氯法齐明。因此,
简单地用bedaquiline代替注射用可能并不理想;
-监测和管理与本组相关的不良事件
A类和B类药物对于确保人们获得可能的最佳结果至关重要
与RR / MDR-TB一起生活以及对待它们的计划。包括在内
基线/每月监测全血计数,视力和
在Linezolid和基线/每月筛选外周神经病变
在Bedaquiline上监测钾和QTCF间隔,
氯法齐明或莫西沙星;
-

如果毒性需要药物调整,则有几种选择,
包括延长bedaqueline,调整利奈唑胺的剂量,或者
C组药剂的使用,其中delamanid因其安全性而首选
简介.10

* v。操作研究原则*


- 操作研究并不意味着复制临床试验,但
而是帮助各国回答关于最佳实施的问题
他们每天治疗的人群;
-样本方案修改,全口服短期方案已经
由多个群体开发,包括WHO热带疾病研究
(TDR)计划,美国国际发展局(USAID),以及
哈佛医学院迪拜全球健康服务中心
可以适应当地国家/地区设置,并支持规划,
实施和分析由此提供的此类协议的结果
在内的伙伴,包括学术机构;
- 虽然有多种,正在进行的临床试验来评估全口服,
缩短的RR / MDR-TB方案,11还需要收集和
分析在现场条件下实施此类方案的数据;
12.
-良好的观察性队列研究被用来支持
国家和国际两级的政策变化,并增加了
可行性评估的效益。13,14
-下面的表2回顾了应该优先使用的药物
口服较短的方案。


表2:所有口服短期方案的优先药物

药物

阶段完成和监管批准状态

研究结果摘要

不良事件

药物-药物相互作用和重叠毒性

访问和pricing15

正在进行的试验16.

Bedaquiline 17, 18, 19, 20

2B.
美国,欧洲,南非,多个其他国家

文化转换的速度显著加快,速率显著提高
培养转化,以及显着改善治疗结果
与安慰剂相比

QTc延长(中度),肝炎

不能与依法韦仑或利福平一起使用

与蛋白酶抑制剂一起使用会导致bedaqueline水平升高,但是
临床意义尚不清楚

与其他QTC延长药剂一起使用时小心

通过全球药物基金(GDF)每月66.6美元

endTB、endTB-Q、PRACETCAL、NiX-TB、STREAM-2、NeXT-TB、ZeNiX

氯法齐明21

3.
没有登记的结核病适应症,批准用于治疗麻风病

培养时间明显加快,培养转化率更高,
显著改善治疗效果,非安慰剂对照研究

皮肤变色,QTc延长

与其他QTC延长药剂一起使用时小心

通过GDF每月30.00美元

endTB, stream 2


Delamanid 22,23,24,25,26,27

3.
欧洲,日本,南非,其他国家数量有限

与安慰剂相比,培养转化时间更快(p=0.052):没有
最终结果的差异,但研究没有动力检测这些

QTC延长(轻度),一般耐受

没有明显的药物相互作用

通过GDF每月283.20美元

endTB, MDR -结束

左氧氟沙星

2
没有登记的结核病适应症,批准用于治疗其他细菌
感染

基于观察性治疗RR-TB的核心药物被视为核心药物
研究

QTc延长(轻度),肌腱炎,肌腱病,一般耐受性良好

没有明显的药物相互作用

通过GDF每月12.00美元

endTB, NeXT, Opti-Q, MDR- END

linezolid28,29

2b,3
没有登记的结核病适应症,批准用于治疗其他细菌
感染

文化转化率显著提高,转化速度加快
改善延迟开始试验和非安慰剂对照试验的结果

骨髓毒性,周围神经炎,视神经炎

由于重叠的骨髓毒性,慎用在AZT患者

小心用其他药物给予引起外周神经病变(即
)或引起视神经炎或神经病变(如乙胺丁醇)

每月39.00美元通过GDF

Endtb,Nix-TB,练习型,Zenix

* vi。程序考虑*


- 各国需要确保他们具有足够的新药股票
(bedaquiline和delamanid)以及其他配套药物(氯法齐明,
利奈唑胺,左氧氟沙星,可能还有莫西沙星);
- 在治疗期间识别和管理不良事件的同时
关键活动,报告严重,严重等系统
不良事件的利益应发展或加强内
不管他们的所有人都服务于rr / mdr-tb的所有人
治疗方案。这种活跃的药物安全监测和管理应
按照世卫组织原则30和国家指导方针进行;
-虽然各国可能考虑推出所有口服更短方案或
在所选地点或省份的“修改较短的缩短方案”,扩大
所有含A组和B组药物的口服短期方案都需要
在国家一级进行,必须制定实施计划
公平和广泛的访问。

世卫组织指南发展小组将于2019年底召开会议
关于RR/耐多药结核病治疗的最新建议,包括使用
口服较短的方案。预计这些新建议
将于2020年第二季度提供。更频繁的更新
世卫组织的建议预计在未来几年将会更多
证据表明了。这是一项受欢迎的发展,反映了改善
在RR/耐多药结核病治疗方面的科学,并在其他疾病中常见/世卫组织
艾滋病毒管理等指导方针。国家应该发展系统
快速更新他们的国家指导方针和实施计划,更好
处理数据出现;这对于“消灭结核病”和确保a
以患者为中心,人权基于RR / MDR-TB的方法可供选择
所有人都受到疾病的影响。

*参考文献*

1世界卫生组织。快速沟通:治疗的关键变化
耐多药和利福平结核病(MDR/RR-TB)。8月,
2018
https://www.who.int/tb/publications/2018/WHO_RapidCommunicationMDRTB.pdf

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结核病治疗。2019年3月。
https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/311389/9789241550529-eng.pdf.pdf


3世界卫生组织。世卫组织耐药治疗指南
肺结核。2016年更新。2016年10月。
https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/250125/9789241549639-
eng.pdf?序列= 1。

4世界卫生组织。世卫组织总干事的联合声明
与世卫组织民间社会工作队。2019年7月24日。
https://www.who.int/tb/areas-of-work/community-
参与/ JointStatementDGandTBcivilsocietytaskforce.pdf。

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rifampicin-resistant肺结核。新英格兰医学杂志
2018年,380:1201 - 13所示。

6 Guglielmetti, L., Jaspard, M., Le Du, D.,等。长期的结果和
长期贝达喹啉治疗多药耐药的安全性
肺结核。欧洲呼吸杂志2017,49(3):doi:
10.1183 / 13993003.01799-2016。

7 Ferlazzo,G.,Mohr,E.,Laxmeshwar,C.等人。早期安全性和疗效
bedaquiline与delamanid联合治疗
亚美尼亚,印度和南方耐药结核病患者
非洲:回顾性队列研究。柳叶叶犬传染病2018,
18(5): 536 - 44。

8 endTB。临时分析报告。2018年7月。
http://www.endtb.org/resources/endtb-interim-analysis-
7月2018年。

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Bedaquiline,Delamanid,或两者都在MDR-TB患者中。故意审判。
在2019年逆转录病毒大会上发表
机会性感染,西雅图,WA,美国,3月4-7。
http://www.croiconference.org/sessions/qt-
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10 Von Groote-Bidlingmaier, F., Patientia, R., Sanchez, E.等功效
和Delamanid与优化背景方案的安全性
用于治疗多药抗性结核:多中心,
随机、双盲、安慰剂对照、平行组3期试验。
刺血针呼吸学医学2018,7(3):249-59。

11 RESIST-TB。临床试验进展报告。
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13 Khan, F., Salim, H., du Cros, P.等的有效性和安全性
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个别患者数据和聚合数据元分析。欧洲的
呼吸杂志》2017年。50: 1700061;DOI: 10.1183/13993003.00061 -2017

14世界卫生组织。2016年对现有证据的回顾
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16 RESIST-TB。临床试验进展报告。可以在
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30世界卫生组织。积极的药物安全监测和管理:
实施框架。2015年。
https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/204465/who_htm_tb_2015.28_en ...
= 1。

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