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抗TB药物和心律失常:理论关注或真正的风险?

发布:6月29日,2015年 建议:19 回复:58

通过对其造成心脏毒性的潜力的担忧,对新的抗结核药物Bedaquiline和Delaminid的热情升温。药物与QT延长 - 心电图中的异常模式有关,可导致致命的心律失常。还注意到氟代喹啉,氯氟丝肟和硫嗪等较旧剂量也被注意到引起这种异常。然而,尚不清楚QT延长是由于心律失常引起的突然心脏死亡风险的完美代理措施,并且这种异常的患者处于不利结果的最高风险。

尽管存在这些风险,Bedaquiline和delamanid很可能与其他潜在的心脏毒性药物联合使用,形成耐药结核病的治疗支柱,因为对有效治疗的需求是如此之大。当我们使用这些新旧药物的组合来开发和修改治疗方案时,我们将需要准确地考虑和管理药物诱导的心脏毒性风险。该专家小组将探讨新出现的耐药结核病(DR-TB)治疗中QT延长的风险。

我们很高兴欢迎以下小组成员参加本次讨论:

•Mathilde Jachym医生-肺科医生,法国布里尼中心医院
•美国博士 - 肯德斯 - 心脏病学家,波士顿大学医疗中心;美国非传染病,卫生伙伴的健康和政策顾问,美国
•Michael Rich博士-美国健康伙伴布里格姆妇女医院全球健康医生
•Peter Zimetbaum博士 - 副总裁兼临床心脏病学总监,贝彻以色列Deaconess Medical School,USA

在我们一周的讨论期间,小组成员将解决以下问题:
•什么是致命性心律失常的耐药结核病治疗时的风险?
•使用QTc延长作为药物结核治疗患者心律失常风险的近似值有哪些优点和缺点?
•实施心电图监测的障碍是什么?它们怎样才能克服?
•什么是对耐药结核病患者治疗管理心律失常风险的最佳策略是什么?
•如何将心毒性抗结核药物合并到治疗方案中?

我们鼓励您加入谈话并与社区分享您的意见和问题。

回复

索非亚Alexandru2015年6月29日上午9:28回复

非常感谢非常有趣的信息!

在讨论这个重要主题的讨论中,我将参加乐趣

此致,
索菲亚

Anita Qaffari.md.回复时间是2015年6月29日下午6:26


我。
长时间的Q-T间隔可能不会导致任何问题。然而,身体或情绪压力可能会“绊倒”易受长时间Q-T间隔影响的心脏,导致心脏节律失去控制,引发危及生命的不规则心脏节律(心律失常),包括:

扭曲de pointes - “点的扭曲”。这种心律失常的特点是你的心脏的两个下腔室(心室)快速跳动,使得在心电图监视器上的波浪看起来扭曲。当发生这种心律失常时,从内心泵出来的血液。少血液然后到达你的大脑,导致你突然晕倒,而且经常没有任何警告。

如果扭曲de Pointes集中持续持续不到一分钟 - 你的心脏可以纠正几秒钟后,你自己恢复了意识。然而,如果扭曲DE指向发作仍然存在,它可能导致威胁危及心间颤动的心律失常。
心室颤动。这种情况会导致心室跳动过快,导致心脏颤动,有效地停止血液泵送。除非你的心脏被一种叫做除颤器的装置震回正常的心律,否则心室颤动会导致脑损伤和死亡。人们认为,长QT综合征可以解释一些年轻人猝死的原因,而这些年轻人看起来很健康。

Satish Kaipilyawar博士2015年6月30日凌晨1:40回复

非常感谢,这对我来说是有价值的信息,我肯定会参加。

GROMDR.MATIURRAHMAN2015年6月30日上午6:13回复

很好的讨论,我在此分享几篇关于Bedaquilin在耐多药结核病中的使用的论文,这可能对参加本次学术讨论的人有用。稍后我会逐点给出我的详细信息。

附加资源:

egh爱德华多Gotuzzo2015年6月30日上午8:04回复

我同意需要做评估因为贝达奎林
atransitory增加Qt
和艾灸最好的TBCMDR药物也产生了这一点
左氧氟沙星
知道我们正在使用不同剂量的Levo和其中一个制作药房
主要objetive是reviewwith EKG这些潜力chamge
记住这一原因之一,为什么退休几个氟喹
过去的市场
我们需要和我们的心脏病专家密切合作
问候
e gotuzzo

Anita Qaffari.md.2015年6月30日下午1:29回复

由于耐药结核病的治疗和二线治疗的使用是高度专业化的,该部在与结核病咨询委员会协商后建议,必须符合特定的临床标准,才能有资格获得卫生部对二线药物的资助。耐多药

想想看……我相信这是顾客对药品成本满意的问题,而不是质量
。我的意见!
也许这是医生、护士、病人和家庭的主要责任,使用他们的权利来了解这种药物变化
在这些群体中没有充分研究了Bedaquiline对MDR结核病的治疗的有效性和安全性,这导致证据质量:低。

专家意见:使用Beataquiline的可能益处超过了潜在的风险。
!!!!!
但再次发现自己在一个cul-de-sac中
我相信我在一篇文章中读到过,Janssen Therapeutics将这种药物捐赠给资源有限的国家。

asif mahmud.2015年7月1日凌晨2:04回复

期待一场非常有价值的讨论。
致以最亲切的问候
阿西夫

Anita Qaffari.md.2015年7月4日上午5:52回复

应避免将贝达奎林与利福霉素或其他诱发或抑制CYP3A4的药物一起使用,除非预期的益处大于MDR结核病治疗不充分相关的风险;如果与这些药物同时使用贝达奎林,则应监测血清药物水平,以确保充分的治疗和尽量减少获得性耐药性的风险。如有必要,鼓励提供者与CDC联系以获得技术援助和转诊以监测血清药物水平。
由于贝达喹啉具有极长的终末半衰期(4-5个月),当贝达喹啉是流通中唯一有效的抗结核药物时,可能会产生获得性耐药性。处方方应考虑在计划终止其他药物前4至5个月停用贝达林,以减少或避免长期暴露于低剂量贝达奎林作为单一药物。
贝达奎林应仅通过直接观察治疗(DOT)和病例管理策略给予。这些策略可能包括使用奖励和使能手段(例如,食品券、公交卡、现金或住房)来确保患者遵守治疗方案。
应建议患者,不正常对治疗方案可能导致治疗失败,复发或获得性抵抗。对于治疗失败或复发的患者,建议使用对抗TB方案的抗性的抗性的抗性的评估(包括重复药物敏感性试验)。

Syed Rizwanuddin艾哈迈德2015年7月4日上午10:44回复

亲爱的迪伦·蒂尔尼医生:

感谢您对这个非常重要和及时的主题组织的专家小组。我期待着讨论。

在一个单独的说明,我已经被淹没与因为这上午2-3乡亲多个重复的消息。只是想知道,如果这只是我还是有一个系统问题。希望它可以固定如果后者。

最好的祝愿,

Cyed Rizwanuddin Ahmad,MD,MPH,FISPE,FCP
对加强国家药品特别感兴趣的药物警戒顾问
资源有限国家的监管当局
美国FDA前顾问/安全审稿人(1998-2013)
副教授(兼职),Rutgers公共卫生学院,美国NJ
美国华盛顿乔治敦大学医学院助理教授(兼职)
www.drugsafetyconsultant.com.

Anita Qaffari.md.2015年7月4日下午2:39回复

关于Bedaquiline捐赠的信息



一般

什么是Bedaquiline (BDQ)捐赠计划?

2015年3月6日,美国国际开发署(USAID)与强生附属公司杨森治疗公司(Janssen Therapeutics)签署了一项协议,根据世卫组织关于使用Bedaquiline的临时建议,向符合条件的耐多药结核病患者免费提供Bedaquiline。

根据该协议,Janssen将在4年期间捐赠3000万美元的药物Sirturo®(Bedaquiline)(Bedaquiline),以用于治疗耐药性TB。该毒品捐赠将使100多个低收入和中等收入的符合条件的国家,以便在其现有的MDR-TB计划内免费获得救生药物。捐赠将通过USAID与STOP TB Partnership的全球药品设施的协议提供,以促进获得质量保证的药品。

为什么要贝基尼尼尔?
据世界卫生组织全球TB报告2014,据估计,2013年估计有480 000人发展MDR-TB,21万人死亡。只有一个四分之一被诊断出来,并且五分之一的待遇治疗。其中,不到一半被成功处理。

没有治疗,患有MDR-TB的单身人物每年可能会感染10-15人。对抗结核药物的抗菌性耐药是一种主要的公共卫生问题,由于使用抗生素和患者粘附不当到长期且常毒性,治疗而导致的主要公共卫生问题。
世界需要治疗耐多药结核病患者的新解决方案。贝达喹啉是50多年来FDA批准的第一种新型抗生素。这种药物与现有药物联合使用,可以为几乎没有治疗选择的耐多药结核病患者带来新的希望。世界卫生组织发布了关于贝达喹啉使用的临时建议,并为各国提供了使用指南。

这项捐赠的可用性如何与世卫组织临时政策指导有关?
世卫组织关于BDQ的临时政策指南:http://www.who.int/mediacentre/news/notes/2013/bedaquiline_mdr_tb_20130613/en/
在2013年指定这BDQ可作为MDR-TB治疗方案MDR-TB患者的特定亚群的一部分,并提供以下五个条件都符合发行,作为世卫组织临时政策指导上Bedaquiline规定:http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/84879 / 1/9789241505482_eng.pdf.pdf.pdf.pdf.pdf.pdf.
资格

我的国家是否有资格获得Bedaquiline(BDQ)捐赠计划?
大多数有资格通过全球基金(GF)要求结核病(TB)资助的大多数国家都有资格通过Bedaquiline捐赠计划接受药物。全球资金2015年资格列表可在此处提供。一些细节仍在选定的国家营造出来。
如果使用国内预算,各国应接近GDF进行其他详细信息。

国家要获得资格必须满足哪些要求?
各国必须宣布它们能够满足世卫组织关于BDQ的临时政策指南所规定的所有五个条件。http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/84879 / 1/9789241505482_eng.pdf.pdf.pdf.pdf.pdf.pdf.

Anita Qaffari.md.2015年7月4日下午3:40回复

测量Qt间隔。QT延长可导致心间心律失常(扭转DE指向)和突然死亡,并且必须在BEDAQUILINE使用期间使用ECG定期监测QT间隔。必须校正QT间隔,并且调整值被称为“QT校正”(QTC)。Fredericia校正方法(QTCF)是优选的。
延长大于440毫秒的QTCF。
qtcfalue大于480 ms(或从基线增加大于60 ms)
需要电解质测试和更频繁的心电图监测。
QTcF间隔超过500 ms被认为是危险的,QT间期中断
需要延长药物。
当qt间期延长时,低或高的血清电解质浓度易诱发心律失常。
监测肝功能。因为较高的肝毒性的发生率在临床上手臂的患者bedaquiline看到,肝酶应每月监测。如果转氨酶升高伴随的两倍以上的正常上限由总胆红素升高,转氨酶或海拔超过五倍的正常上限,bedaquiline需要被终止。

玛丽康妮2015年7月4日下午8:39回复

我对我们的成员和小组成员致歉,在过去一天发布到该专家小组的许多自动邮件。虽然我担心我们无法撤销您收到的电子邮件,但我们已从专家面板中删除了这些偏离主题帖子,并正在努力确保将不会有这种性质的未来消息。

我们期待在周一专家小组开始时进行丰富的讨论,但如果在此期间您有任何问题或顾虑,请立即与我们直接联系://www.mego-meet.com/contact/

玛丽康妮
GHDonline社区策略经理

迪伦Tierney2015年7月6日下午3:49回复

欢迎参加7月6日至7月10日举行的GHDonline抗结核药物和心律失常专家小组。

我们将讨论该主题的各个方面,从今天开始检查DR-TB治疗中致命心律失常的风险。

请随意发表评论或咨询我们的专家小组成员的提问。

马蒂尔德Jachym2015年7月6日下午4:25回复

Bedaquiline属于一种新的抗结核药物,已被美国食品和药物管理局和欧洲药监局批准用于治疗XMDR结核病。在接受贝达奎林治疗的组和对照组中,死亡人数的令人担忧的不平衡抵消了首批研究的令人鼓舞的结果。
已知Bedaquiline可以增加可能具有“扭转De Pointe”的QTC。
在我们在法国Bligny医院接受贝达奎林治疗的35例首次患者中,7例(20%)Qtc>= 60, 3例(9%)Qtc值> 500ms。由于Qtc持续延长,2例患者停用贝达奎林。一组当时服用莫西沙星另一组服用氯法齐明和胺碘酮。最后一个病人四个月后死于恶性肿瘤:他患有晚期喉癌,在开始抗结核治疗之前就知道了。
没有录制心脏心律失常
(2015年Guglielmetti CID)
试图避免对QTC产生类似效果的药物是困难的,因为所涉及的药物数量:莫西他素,氯氟沙西亚胺,德拉莫尼替代,美沙酮,奥酮酮,甲酰巯甲酰胺,Domperidone,抗抗原虫,神经胶,atazanavir,Darunavir,Lopinavir,Halofantrine,Mefrooquine,奎因,氟康唑,伏立康唑,西酞普兰,沙丁胺醇,ondansetron ...
在使用两个或两个以上的药物增加QTC的情况下,我们有心电图的每周控制。

基因克2015年7月6日下午4:27回复

问候每一个人。我很高兴能在这里和我们尊敬的合作小组成员一起。我是一名心脏病学家和全球健康研究员,专注于农村低收入国家的流行病学和心血管疾病管理,特别是海地和卢旺达。我特别感兴趣的是制定具体情况的当地指南和治疗方案,以及在心脏疾病的护理点诊断测试的使用。此外,我对实施资源高效的护理提供策略也很感兴趣。虽然我的大部分工作涉及便携式超声心动图,但我也教临床心电图的使用。我希望能够具体谈谈在许多耐药结核病患者生活的资源有限的环境中围绕QTc监测的挑战和机遇。

基因克2015年7月6日下午4:31回复

DR-TB治疗中致命心律失常的风险是多少?

据我所知,具体风险并不恰当地知道,但QTC监控协议可能很低。我们对心律失常风险的主要指标已经是QTC的长度。我们确实知道QTC较长的QTC患有更高的心律失常风险 - 特别是扭曲的患者,潜在的致命性心间心律失常。扭转风险升高,QTC较长(无论是可征收的还是先天性的),可以由电解质异常,电解质通道的先天性遗传疾病导致,以及某些药物的影响。因此,我们担心DR-TB治疗中的心脏心律失常源自观察,其中许多药物导致QTC延长。

简而言之(因为我知道我们稍后会更详细地讨论这一点),试验中没有临床上显着的心律失常,测试新的药剂床单和Delaminid。在Delaminid的主要安全性和功效试验中(NEJM 2012; 366(23))在321名患者中赋予Delaminid,没有表现出心律失常或晕厥。然而,更多的患者注意到心悸而不是安慰剂组。在试验中,在QT延长的情况下,使用预定义的协议密切监视QTC。因此,如在临床试验中使用和监测,Delaminid来自心律失常的角度。

在Bedaqueline的小型研究中,包括实际使用Bdq的一系列患者,QT延长被注意到,但没有发生明显的心律失常。(Guglielmetti CID, 2014)

然而,在一项随机的安慰剂对照试验中,贝达奎林组的79例患者中有10例死亡(13%),而安慰剂组的81例患者中有2例死亡(2%)。Bdq组的死亡增加发生在停止Bdq后。鉴于Bdq的半衰期较长,可能是Bdq的毒性造成的。

总的来说,当使用bedaqueline和delaminid用于密切的心电图监测和明确的方案以降低心律失常的风险时,它们是安全的。困难的部分将是确保监测系统到位并发挥作用。

迪伦Tierney2015年7月6日晚上10:55回复

因此,将小组成员分类致命的心律失常的耐药结核病治疗时的风险为“低,但管理”?

或者你会使用更多的保守术语,如果是的话,为什么?

汤姆·耶茨2015年7月7日上午1:45回复

据我所知,BDQ第2阶段研究中的过度死亡归因于
结核病的进展。我感兴趣的是人们有多自信
认为我们可以在这里尊重死亡原因吗?我想A.
缓慢下降表明结核病的进展,而不是心律失常
潜在原因,尽管我们不能排除这种可能性
如果未监测患者,终端事件是心律失常
在死亡时。

迈克尔·里奇,医学博士,MPH回复时间是2015年7月7日凌晨3:23

对所有的问候。我是一名“结核病医生”,在全球卫生和耐多药结核病项目工作了16年。两位心脏病专家与一些结核病专家和全球卫生医生组成专家组的情况并不常见——我非常期待这次讨论。感谢到目前为止所有的评论。

我想先向小组中的心脏病专家和肺科专家提出几个问题作为讨论的开始。我想很多人都有类似的问题:

1)如果患者在第6个月对包括bedaquiline或delamanid的方案有临床反应,没有显著的QT延长,并且Bdq或Dlm被认为是该方案中必不可少的(如果没有它,患者可能使用不到三种有效的抗结核药物),延长治疗时间超过6个月是否有显著的心脏风险?

2)您建议普通医生和结核病医生在心电图上检查什么?只有QT间期,心率和节律吗?

3)对于筛选,我们可以让ECG机器读取QT间隔,速率和节奏吗?是否有机器比其他机器更准确(如果是的话,您还会建议任何类型的机器)?

4)如果允许使用心电仪进行筛查,您能否建议病人转介到心脏科医生或住院进行进一步检查和审查的截止点?

5) 你能评论一下QT间期从基线增加60毫秒是否与超过500毫秒的间隔具有相同的风险?如果QT间期比基线高60 ms,尤其是QT间期保持在正常范围内,是否总是需要调整药物?

谢谢,我期待着在与结核病医生讨论病例时就这些实际问题进行讨论。

迈克尔富

基因克2015年7月7日上午7:49回复

感谢汤姆和迈克尔为您的问题。

首先,我将简要回顾一下什么是QT间期以及如何测量它。

心电图的QT间期代表心肌细胞膜的复极。许多离子通道共同调节复极。主要通道之一是IKr通道,用于调节膜上的电荷。损害IKr通道的药物(如贝达奎林、德拉米尼和一长串其他药物)会导致复极减慢。较慢的复极(以及随之而来的QT间期延长)本身并不坏。坏的是,微小的离子通量会导致膜在完全复极之前去极化(称为去极化后早期-EADs)。复极较慢(QT较长)时更容易发生EADs。EADs可导致危险的心律失常,如室性心动过速和尖端扭转型心动过速(一种特殊类型的室性心动过速)。因此,QT间期越长,EADs和不良心律的风险越高。

测量QT间期听起来很简单。然而,大自然总有办法让事情变得更复杂。事实证明,心电系统是为了适应不同的心率而进化的。当心率加快时,复极必须迅速发生(在较短的时间内),以便心脏为下一次跳动做好准备。因此,随着心率的增加,QT间期自然变短(心率变慢时,QT间期变长)。因此,我们必须根据心率“校正”QT间期。

难点在于纠错的方法。以下是一些主要的修正方法:
巴泽特:QTc = QT * RR^1/2
Fridericia:QT间期= QT * RR ^三分之一
弗雷明翰:QTc=QT+0.154*(1000–RR)

Bazett的矫正已经围绕着最长(自1920年),并且由于长寿,在医学培训方面得到了突出。然而,它是在休息的仅使用39人的健康人员开发的,并且没有表现出和其他一些校正方法 - 特别是在心率极端。当用不同的心率和药物诱导的心动过速测试时,Fridericia和Framingham校正方法更准确,但并不像药物诱导的心动过速。

关于测量也有一些复杂的问题:在哪一种情况下导致测量?一些人主张(a)使用铅II进行标准化,(b)T波最清晰的铅,(c)可能更长的铅V2或V3,或(d)铅V5或V6,因为Q波和T波可能最清晰。如果QRS持续时间长(意味着去极化缓慢),该怎么办。我们期望QT延长。我们应该测量JT间隔吗?

综上所述,有可靠的数据表明,QTc越长,心律失常的风险越高(任何校正方法都是如此)。虽然使用QTc可能并不完美,但它有良好的记录。

Samahel约瑟夫2015年7月7日下午1:09回复

你好基因,
谢谢你带来的光明。这个有道适合每个人!
这太棒了。

Samahel

马蒂尔德Jachym2015年7月7日下午5:25回复

“CartioToxic抗结核药物应该如何结合到治疗方案中?”

我们尽量避免结合心脏毒性的抗TB药物。有一段时间没有选择因DST的电阻数量。
策略是总是有3或4种有效的药物
用左氧氟沙星代替莫西沙星。
在某些情况下,我首先引入BDQ,在检查对Qtc没有影响后,我考虑引入氯法齐明。

“如果患者在第6个月对包括bedaquiline或delamanid的方案有临床反应,没有显著的QT延长,而Bdq或Dlm被认为是该方案中必不可少的(如果没有它,患者可能使用不到三种有效的抗结核药物),延长治疗时间超过6个月是否有显著的心脏风险?”

业内没有超过6个月的治疗数据,也没有毒性数据。我们可以谈谈Bedaquiline (BDQ)的半衰期很长,以及BDQ诱导的磷脂中毒风险。磷脂沉积症是一种以磷脂在组织中过度积聚为特征的溶酶体储存障碍。药物诱导的磷脂症与临床副作用相关,如药物诱导的QT延长、肌病、肝毒性等。目前还没有有效的生物标志物来预测风险。
另一方面,广泛耐药结核病是一个众所周知的死亡风险和目前治疗失败发生在60%以上的病例。我们有关于治疗太弱或太短的失败风险的数据。
我来自“无国界医生”的同事们经历了停止BDQ后复发的患者(6个月后停止)

治疗必须限制在预后非常差的患者,但对于这些患者,考虑同情地使用BDQ或Delamanid (Dlm)超过6个月可能是增加生存机会的独特方法。
如果,没有BDQ或DLM,threre小于3种有效的药物在协议的心脏副作用的风险可以大于TB完全抗的风险最低。
我们有一些患者在法国接受了一年的BDQ治疗,但没有心脏毒性。
但是,我们必须非常屠杀这个主题,并花时间观看他们的进化而不结论


在我们的每一天练习中,当QTC超过500毫秒时
1我们以后控制ECG 15分钟,以确保QTC延长并不异常
2我们控制钾,钙和镁水平
我们尽量避免使用可能对Qtc有影响的辅助药物
4我们考虑其他可能对QT产生影响的抗结核药物。

如果我们必须停止BDQ,QTC返回基线,我们考虑再次挑战BDQ,一旦所有其他潜在的QTC条件已经得到解决。
(Harausz国际结核病杂志第19(4):385-391页)

迪伦Tierney2015年7月7日晚上11:37回复

发表代表Peter Zimetbaum

1)如果患者在第6个月对包括bedaquiline或delamanid的方案有临床反应,没有显著的QT延长,并且Bdq或Dlm被认为是该方案中必不可少的(如果没有它,患者可能使用不到三种有效的抗结核药物),延长治疗时间超过6个月是否有显著的心脏风险?

从qt间期延长的角度来看,如果问题即将发生,人们希望尽早发现问题。注意电解质消耗(钾和镁)仍然很重要。

2)您建议普通医生和结核病医生在心电图上检查什么?只有QT间期,心率和节律吗?

QT间期是最重要的,但心律和心率也不能忽略。

3)对于筛选,我们可以让ECG机器读取QT间隔,速率和节奏吗?是否有机器比其他机器更准确(如果是的话,您还会建议任何类型的机器)?

机器读取QT间隔(无论制造商)是有帮助的,但不是完美的。速度和节奏也是大多数机器的特点,但医生检查仍然是黄金标准。

4)如果允许使用心电仪进行筛查,您能否建议病人转介到心脏科医生或住院进行进一步检查和审查的截止点?

如果读取为> 500msec会确保ECG过度读取。

5) 你能评论一下QT间期从基线增加60毫秒是否与超过500毫秒的间隔具有相同的风险?如果QT间期比基线高60 ms,尤其是QT间期保持在正常范围内,是否总是需要调整药物?

这些数字有些武断,但代表了合理的担忧程度。增加60毫秒是显著的,应该成为保留药物或至少减少剂量的理由。这种相对增加是重要的,即使它达到了正常的上限。

迪伦Tierney2015年7月7日晚上11:47回复

在QT间期延长,作为基因群很好的解释,是心律不齐的风险基本上是一个标志。

然而,我很想知道,是否所有QT间期延长都应被视为具有相同的心律失常风险。例如,在心律失常的风险方面,由莫西沙星引起的60毫秒的延长与由贝达奎林引起的60毫秒的延长是否相同?

基因克2015年7月8日上午8:18回复

能有这么丰富的讨论真是太好了。今天,我将从探讨今天的主题开始:“实施心电图监测的障碍是什么?如何克服这些障碍?”

挑战:在我看来,我认为在实施诊断监测策略方面有3个主要障碍。我将在这里回顾它们,并讨论一些可能有帮助的创新:
1.可用性ECG机
2.培训心电图解释
3.充分跟踪病人并识别高危人群的系统。

1.可用性ECG机: There are a lot of issues related to the availability of diagnostic tests, particularly in Low- and Middle-income countries. I’ll summarize some of them here:
•ECG机器的成本和耗材的成本/供应。一些心电图机器可以花费数千美元,这可能是许多卫生系统的预算。在我的经验中,低收入环境中的许多心电图机通常捐赠了大约15年以上的机器。在某些级别,这是可理解的 - 捐赠的机器起初是“免费”。然而,即使在购买或获得捐赠机器之后,也存在诸如热纸,凝胶电极或吸盘等必要耗材的持续成本。还必须有一个强大的供应链,以确保消耗品在护理点提供充足的供应。
•心电图机的鲁棒性。正如我提到的,许多机器到达现场时可能已经旧了。此外,机器可能设计在高质量手推车上,并在医院内点到点滚动,地板光滑,但不能承受在医院病房之间滚动时产生的颠簸和振动。电线可能会磨损和失效。不稳定的电力供应可能不足以为设备供电,或者更糟糕的是,可能存在不规则的电压,这可能会不可逆地损坏内部DC转换器。
•国家采购和/或捐赠ECG机器的系统。拥有国家一级采购制度有几个优势。机器和耗材可以在散装中购买,导致国际市场上的价格更加有利。但是,需要强大的集中采购系统来促进这一点。世卫组织评估了国家制度和名单的存在,暗示了卫生系统不同层次的医疗设备的基本包,以及卫生专用单位进行处理健康技术(http://www.who.int/gho/health_technologies/medical_devices/en/).155个国家的41%没有国家标准或推荐的医疗设备列表,用于不同类型的医疗机构或具体程序。您可以搜索此地图(http://gamapserver.who.int/mapLibrary/app/searchResults.aspx),看看你的国家是否有全国性的名单。

2.心电图解释方面的培训。
•正如Peter提到的,用于读取QT间期的机载计算机算法并不完美——尽管它们可能很接近。应经常手工复查心电图,直接测量QT间期。这就引出了我之前提到的一些挑战:什么导致使用?如何计算基线宽QRS?也很难知道哪一个QT校正公式被计算机使用。
•在实践中,我通常在几个领导者中衡量Qt。如果我的直接测量Qt匹配计算机指出的Qt,我通常认为QTC公式是准确的。但是,如果我的测量Qt不同于计算机生成的Qt,则我手动重新计算QTC。

3.充分跟踪病人并识别高危人群的系统。
•最具挑战性的部分可能是慢性护理提供系统的发展。低收入国家建立了许多医疗保健系统来治疗急性疾病——腹泻、发烧、肺炎等。它们不一定是为慢性病管理而设计的。需要有用和简单的信息管理方法- -无论是基于纸张的登记处还是更复杂的电子系统。无论使用什么,信息系统必须能够记录患者的联系信息和一些有关医疗状况的数据。

创新:许多挑战都有解决方案。
•已开发出成本更低的心电图机。一个例子是印度通用电气医疗保健公司开发的机器(http://www3.gehealthcare.in/en/Products/Categories/Diagnostic_ECG/Resting/MAC_i).他们与当地医生合作,制造了一种适合印度国情的设备。它充电速度快,电池寿命长,功能强大,便于携带。每台售价约500美元。我不能具体说明这台机器的QT测量能力,但至少对于手动阅读来说可能足够好了。也有通过标准笔记本电脑(通过USB端口连接电极)工作的心电图设备。此外,越来越多的用于心电分析的手机外设正在开发中。虽然这些设备中的大多数只使用几根导联(并不是所有标准的12根导联),但高质量的12导联心电图设备能装进你的口袋只是个时间问题。
•带有数字显示功能的ECG。许多ECG机器具有电子显示器,其中无需纸张,或者显示器可以用作备份,以防没有纸张。在屏幕上读取Qt可能是困难的,如果有纸缺陷,那就比没有纸张更好!
•远程医疗和远程阅读。许多国家已经投资于心电图远程读取的远程保健技术,特别是巴西和印度(http://www.who.int/medical_devices/innovation/compendium_med_dev2012_9.pdf).虽然大多数应用用于解释急性心肌缺血,但是类似的系统可用于专家的QTC验证。
•基于Web的学习。学习测量QT间隔并不是特别困难。可以开发基于在线的课程和工作表,以便于在提供商中学习,衡量能力和标准化方法。需要继续监控和评估系统,以确保提供商继续适当地衡量和纠正QT。
•慢性护理系统:在过去的20年里,艾滋病毒艾滋病和结核病流行病导致对慢性疾病系统的投资中的流入。对于DR-TB,寄存器和数据收集工具需要开始包含QTC数据。虽然这听起来很简单,但在实践中可能更困难。在每个访问中具有QTC的字段可以用作检查ECG的提醒,并将QTC与先前的QTC进行比较。

我希望我的想法对讨论有所帮助。我很乐意听到这个领域中其他同样在这些问题上挣扎的人的评论。

迪伦Tierney2015年7月8日上午9:50回复

代表Peter Zimetbaum发表(为清晰起见,进行了编辑)

然而,我很想知道,是否所有QT间期延长都应被视为具有相同的心律失常风险。例如,在心律失常的风险方面,由莫西沙星引起的60毫秒的延长与由贝达奎林引起的60毫秒的延长是否相同?

心律失常的风险并不总是相同的。例如,用胺碘酮延长QT延长是关于药物的多通道阻塞性能可能保护扭转DE指向。

然而,大多数药物都没有这一特征,所以我认为抗结核药物的风险大致相似。我认为莫西沙星对QT间期延长的担忧同样适用于贝达奎林。

迪伦Tierney2015年7月8日上午10:23回复

治疗耐药结核病时QT间期监测的必要性目前可能不是关键,但随着贝达奎林和分层胺等新药的问世,这种需求肯定会增长。因此,如何在治疗耐药结核病患者的地方实施高质量的心电图监测将变得越来越重要。

我很兴奋地阅读了Gene Kwan关于资源有限环境下心电图监测状态的评论,以及他关于改进这项关键技术的创新方法的想法。不过,我担心的是,人们对QT间期延长和心律失常的风险认识不足,没有足够的政治意愿对新技术进行必要的投资。

社区成员是怎么想的?发展心电图监测能力是否应该是NTP项目的优先考虑?在资源有限的环境中,这一需求在耐药结核治疗的长长的需求列表中处于什么位置?它应该放在哪里?在顶部吗?在中间?还是更接近底部?

洛伦佐Guglielmetti2015年7月8日下午4:14回复

感谢大家进行了如此丰富的讨论。

我有几个问题,主要是问我们的心脏病专家(这是一个难得的机会,让他们参加讨论):
QTc间期延长和随之发生心律失常的临床危险因素有哪些?
-是否有遗传因素在心律失常的发展中发挥作用,最终可以用来识别高危人群?

粗贝利2015年7月9日上午1:19回复

讨论很有趣。实际上是复杂的,应该评估使用这些新药的风险和好处,并为所有医生发展心电图监测能力。

基因克2015年7月9日凌晨1:35回复

谢谢你的意见。Guglielmetti博士 - 荣幸有一个学习的作者,我们以前引用了“受众”。

问:QTc间期延长和随之发生心律失常的临床危险因素有哪些?
答:主要是电解质异常,尤其是低钾血症、低镁血症和低钙血症。因此,服用利尿剂的患者在服用延长QT的药物时,应密切监测其电解质。心动过缓也会增加药物引起QT间期延长的风险。虽然心力衰竭和左心室肥厚与室性心动过速有关,但它们通常不在QT间期较长的情况下。急性中风时,QT通常会延长。在极少数情况下,使用贝达奎林或德拉明治疗的患者出现急性中风,应进行警惕性QT监测。

问:是否有任何遗传因素在Arrhytmias的发展中发挥作用,最终可以用于识别高风险的群体?
答:主要的遗传因素是先天性通道病患者,即调节心肌膜电位的离子通道的先天性遗传异常。一般来说,它们被确定为先天性长QT综合征(LQTS)。由不同的潜在遗传疾病引起的疾病有多种类型。总的来说,毫不奇怪,他们在心电图上有相似的QT延长表型。在先天性LQTS的基础上服用延长QT的药物会增加心律失常的风险。基因测试非常昂贵,而且需要很长时间。通过基线ECG评估此类情况就足够了。

请继续提问!

亚当阿巴斯2015年7月9日上午5:53回复

很高兴能成为这个高贵家族的一员。希望能给我最好的

彼得Cegielski2015年7月9日上午10:25回复

非常有趣的讨论!感谢所有参与、提问和回答这些具有启发性和重要问题的人。我的问题与同时使用一种药物有关,比如维拉帕米,它有时用于治疗心律失常。维拉帕米(和其他离子通道阻滞剂)在理论上有一个有趣的潜在好处,因为它可以阻断一些与膜相关的分枝杆菌流出泵,这些泵出抗结核药物,使它们的有效性降低,导致耐药性。再次感谢。

彼得Cegielski2015年7月9日上午10:48回复

澄清一下,我的意思是分枝杆菌外排泵会降低一些抗结核药物的效果(通过降低它们的细胞内浓度),并可能导致耐药性。阻断外排泵将使抗结核药物更有效,并可能防止耐药性。同样,这只是假设。

迪伦Tierney2015年7月9日12:45回复

假设新诊断的涂片阳性耐广泛耐药结核病患者(卡那霉素耐药)。治疗方案为利奈唑胺、氯法齐明、贝达奎林、卷曲霉素、莫西沙星、吡嗪酰胺。我们假设QTc在治疗一个月后是510ms,高于基线的440ms。患者涂片仍呈阳性。

从玛蒂尔德和吉恩之前发表的评论来看,管理的第一步应该是确保充足的钾和镁。如果QT间期继续延长,似乎必须考虑停止一种延长QT间期的药物。但我想知道在什么情况下可以继续治疗稳定的延长QT,简而言之,我们如何在心律失常的风险和结核病治疗不足的风险之间做出选择?

不是威胁,但是一个植入的心脏病虫除颤器会在目标是最大限度地提高抗结核病治疗对心律失常风险的情况下的情况下实用吗?

基因克2015年7月9日下午1:18回复

关于Peter Cegielski对Verapamil封锁分枝杆菌泵的评论:
- 这是一个有趣的理论互动。一方面,使用维拉帕米可能会增加抗分子药物的细胞内浓度,可能使治疗更有效。
- 另一方面,阻挡外流泵也可能增加来自药物的毒性(和可能QT延长)的可能性。
-我不认为我们现在有答案(需要更多的研究),但在药物-药物相互作用影响药代动力学和药效学的情况下可能需要调整剂量。

迈克尔·里奇,医学博士,MPH在下午2:46,2015年7月9日回答

亲爱的所有,
感谢心脏病专家的及时和深刻的回答和参与者的讨论。

WHO’s Companion Handbook to the WHO Guidelines for the Programmatic Management of Drug-resistant Tuberculosis, 2015 provides a nice review on the frequency of QT interval monitoring and management of QT prolongation for bedaquiline (Box A4.1.3, page 354) and delamanid (Box A4.2.2, 384). I recommend these sections to all.

我在世卫组织伴侣手册中注意到的一个问题是,“在使用bedaquiline和delamanid时,应每月监测K+、Mg++和离子化Ca+。这在医学上是有意义的,因为抗结核2组注射药物会导致电解质浪费,从而加剧QT延长的心律失常。然而,大多数耐多药结核病项目只监测钾含量,如果发现钾含量低,则检查其他电解质。

我想知道心脏病专家的意见,每月筛查所有三种电解质(K+, Mg++和离子化Ca+)与每月只筛查K+,然后在K+低时检查其他电解质有多重要?请考虑每月筛查所有三种电解质对大多数项目来说是一个重大的困难。

鉴于可注射剂的强潜力导致电解质浪费和低钾血症的强大潜力,可以有益处给予钾,镁和钙的少量补充剂吗?作为治疗MDR-TB患者的临床医生,我从未见过患者,同时在可注射剂上的患者和补充剂最终具有高血清水平的K +或Mg ++。在可注射剂上,我觉得高钾血症或高压症的危险很小。在血清电解质的同时在QT延长药物和电解质浪费剂上保持“在游戏前方”中可能受益。(请注意,所有读者都应与氟代喹啉酮相差,因为氟代喹啉的减少可以导致氟喹诺酮类的减少可以导致含有正离子的补充剂。

第三个请求心脏病专家,你能不能给我们一些关于新型结核病药物的心电图检查结果,让你立即住院接受连续心脏监测。我想大多数程序会因为超过500毫秒的QT间期而住院,但这总是必要的吗?

非常感谢。
迈克尔

马蒂尔德Jachym2015年7月9日下午4:58回复

谢谢迈克尔富裕的评论。
我不确定如果不检查血清水平,每天补充少量的K+或Ca+是否是一个好主意。
利奈唑胺是已知的高钾血症,我有2个没有肾损害或肾上腺功能不全的病人经历过高钾血症。水平适中,没有心电图的影响,但我想知道如果他们有系统的补充会发生什么。
TB是肉芽肿疾病,高钙血症并不罕见。在成瘾中,我们的患者经常在治疗开始时卧床,并且当时可能发生严重的高钙血症。
我对mg++有更微妙的看法,因为我从未见过高镁血症

迪伦·蒂尔尼病人QTc>500ms。我会停用氯法嗪和贝达奎林。我认为除了克拉维酸+亚胺平或美罗培南之外,没有其他药物可以替代DST的结果。我将加入这个协会,直到QTc正常化。然后尝试重新引入BDQ。
在我对此战略的实践中,QTC在500毫秒以上的一天和500岁以下后的一天,QTC相当不同。因此,很难找到重新引入BDQ的好时机。
我可以问一下心脏病专家,24小时记录心电图(holter)是否比QTc值更准确地检测早期去极化后的风险(cf Gene Kwan评论)?

Syed Rizwanuddin艾哈迈德2015年7月9日晚上8:08回复

亲爱的各位,

感谢专家小组对这个热点做出的有益贡献
话题。谢谢你去博士。Tierney和Rich用于一些实际问题
实践者在现实生活中所面临的。这是一个很好的开始
对QT相关抗结核药物感兴趣的人可以参考一下
延长。

我很想知道这些药物在哪些国家使用过
介绍到目前为止?这些地区是否有药物警戒系统
来监督这些产品的安全使用?是这些人吗
受过充分培训以监测这些产品安全性的国家?我是
恐怕如果没有制度的到位,我们就无法完全做到
了解这些药物及时的安全概况。我们
已经知道资源有限的环境有特殊的情况和可能
缺乏功能性心电图机;训练专业人士阅读和
解释心电图检查结果;我们知道QT周围的数据是
当人们想看电视时,往往无法获得不同的质量和心电图
他们。

再次感谢你,

最好的祝愿,

rizwan.

Cyed Rizwanuddin Ahmad,MD,MPH,FISPE,FCP
有特殊兴趣需要加强的药物警戒顾问
资源有限环境下的国家药品监管机构
美国FDA前顾问/安全审稿人(1998-2013)
副教授(兼职),Rutgers公共卫生学院,美国NJ
乔治敦大学医学院助理教授
华盛顿特区,美国
www.drugsafetyconsultant.com.

基因克2015年7月10日12:22回复

谢谢你的提问和评论。我在这里回答一些问题。

问:我可以问心脏病专家,如果24h录制ECG(HOLETER)更准确地检测到越过的越过越过的风险(CF Gene Kwan评论)比QTC值?
答:虽然连续的心电图监测可能使我们(作为医生)感觉更好,但它可能没有帮助降低心律失常的风险。在HOLTER上,EADS是一种特殊类型的过早性心室收缩(PVC),其在非常特异的时间(在先前的T波期间)发生。有区域的前进算法,可以检测具有特定定时的这种PVC。但是,增加的费用和时间可能没有比休息ECG上的QTC更好。

问:我想知道心脏病专家的意见是,每月筛查所有三种电解质(K+, Mg++和离子化Ca+)与每月只筛查K+然后在K+低时检查其他电解质有多重要?请考虑每月筛查所有三种电解质对大多数项目来说是一个重大的困难。
答:这是一个决策分析的经典问题。我认为我们需要返回主要数据以充分答案。在贝静管和Delaminid的安全试验期间,有趣的是要注意各种电解质异常的频率是多么有趣。我相信报告了个体电解质异常的发生率,但可能不适用于组合。例如,如果低钾血症,同时性低血米症的可能性是什么?另一种方式是做一个灵敏度分析:知道电解质监测的成本输入,并发电解质异常的速率是多么高的,因为它具有成本效益,可以采用“测试所有”策略。希望这些人可以从试验中获得主要数据。对不起,我现在没有精确的答案。

问:鉴于可注射剂导致电解质浪费和低钾血症的强大潜力,第二个问题是有利于给予钾,镁和钙的少量补充剂吗?
答:我同意Jachym博士。我认为规定佐剂电解质更换可能会有更高的风险。我认为我们可以安慰安全数据,提示在监测时是安全的。规定电解质更换可能不会改变心电图监测的频率,并且可能有助于多酚省曲(在已经为他们的DR-TB服用许多药物的患者中)。鼓励钾(香蕉,干果,鳄梨)更高的饮食可能是一种更好的方法。

问:对心脏病专家的第三个请求,你能不能给我们一些关于新结核病药物的心电图发现,你会让你立即住院接受连续心脏监测。我想大多数程序会因为超过500毫秒的QT间期而住院,但这总是必要的吗?
A:我如果QT间期是显著长关注(> 500毫秒)的心律失常的症状,如恶化了心悸,头晕,或昏厥的存在。在BDQ试验中,接受BDQ的患者有较高的心悸 - 尽管目前尚不清楚,如果心悸是真正由于心律失常或心跳的只是一个认识的提高。其他具体的心电图结果引起关注包括明显的心律失常,如非持续性(或持续),室性心动过速。然而,获得和心电图的时候,这将是一个机会发现。如果临床怀疑是高心律失常和心脏的声音/脉冲都是不正规的,你可能要离开附着在患者的心电图机的较长一段时间捕捉心律失常。为QT间期常规住院> 500毫秒可能是没有必要的。

请保持强大的对话!

迈克尔·里奇,医学博士,MPH2015年7月10日凌晨3:40回复

药物警戒规范的依据一般是从自发性不良事件报告,也被称为病例报告获取完整的内容。该报告被用于开发解释(和FDA definintion)病例系列。

药物警戒系统有多种选择,在《治疗结核病药物药物警戒实用手册》中有最好的描述。加强结核病病人的安全”(http://www.who.int/medicines/publications/pharmacovigilance_tb/en/).本书的版本也存在于法语和俄语中,并且以下大部分意见取自该参考。

自发报告是最常见的光伏是自发(也称为自愿),涉及保健工作者 - 甚至患者 - 报告与药物有关的反应。这些系统的有效性非常依赖于患者志愿服务这些信息。

有针对性的自发报告采用一种方法,监测和记录特定治疗人群(如正在治疗的耐药结核病患者)中所有或一组特定的安全问题。

有源光伏是一种更系统、更主动的安全监控形式。在主动PV中,在治疗前、治疗中和治疗后的规定时间内,通过一组问题和一系列实验室/临床测试来诱发事件,作为患者监测的一部分。对于新的结核药物,世卫组织的建议是,必须采取积极的药物警惕措施,以确保及早发现和适当管理药物不良反应和与其他药物的潜在相互作用。作为一名临床医生,我强烈同意需要采取积极的药物警戒,无论如何,大多数耐多药结核病患者都在通过心电图和实验室数据进行积极监测,所以这并不困难。

最全面的主动PV被称为“队列事件监测”或CEM。CEM实质上是一项流行病学前瞻性观察队列研究。CEM不是世界卫生组织或制药公司的要求,但在可能的情况下是首选(只要能够对药物安全进行临床监测,实施CEM并不意味着成为开始使用药物的障碍。

一些程序可能会选择药物毒性的表格活跃患者监测(但不是以前瞻性观察研究的形式,而是作为药物毒性的常规计划临床监测的一部分)和报告严重不良事件(SAES)。对我来说,这应该是最低限度,但任何程序都不需要完整的CEM。当资源可用时,应鼓励CEM。

迄今为止,制药公司不需要完整的CEM将到位,但是概述了Saes将报告。有关如何访问BEDAQUILINE捐赠计划的更多信息:逐步和有关BDQ的建议药物知识的信息可以在网站上找到http://www.stoptb.org/news/announcements/2015/a15_013.asp

对于DLM,制药公司没有公布关于药物安全要求的信息。

我希望这有助于药物理解要求和策略。
迈克尔

弗雷泽的商品2015年7月10日凌晨4:44回复

对QTC监测的需要显然不仅限于贝壳丝内的患者,而且对患者的心脏毒性风险较高。这就是一些国家实施较短方案的案例,用于治疗MDR-TB,其包括两种QTC延长药物(Moxifloxacin和Clofazimine)。从我们的一些国家进行访问的调查结果证实了在运营研究项目的背景下在现场实施ECG监测的可行性。来自这些观察研究的一些数据将由今年晚些时候审查,作为更新世卫组织治疗指南的过程的一部分,并将提供一些关于基于这些药物的方案安全的证据。

迈克尔·里奇,医学博士,MPH2015年7月10日上午7:31回复

我希望回应Tom Yate的“我知道BDQ 2期研究中的超额死亡归因于结核病的进展。我感兴趣的是,人们认为我们能在多大程度上确定死因?”

关于2期试验(试验C208)中死亡病例的更多数据,发表在2012年11月28日《抗感染药物咨询委员会会议简报文件TMC207 (bedaquiline)治疗耐多药结核病患者NDA 204-384》中http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/dr ...

从C208阶段2阶段报告了12次死亡(即,无论发生死亡时)。其中,10/79(12.7%)来自Bedaquiline组和来自安慰剂组的2/81(2.5%)(p = 0.017)(意图治疗分析)。尽管所有死亡的详细描述性线目列表,但没有识别两只武器之间死亡中不平衡的原因。应该指出的是,医学尸检不是作为临床试验的一部分进行的。

在MDR-TB患者中,在2009年全球锻炼时,只有48%的人成功治疗,导致死亡频率高(15%)和与不良药物的不良反应有关的随访(28%)。

我不太愿意说我们对C208临床试验中的“死亡原因”有多大信心;相反,来自C208临床试验的数据支持贝达奎林的好处可能大于风险。以下内容让我确信,世界卫生组织和FDA、EMA等机构正在就使用bedquiline的风险和益处做出正确的决定:
•死亡原因各不相同,除1例外,其余均发生在贝达奎林治疗期后。
•当加入MDR-TB背景方案时,贝达奎林改善了约20%的治疗结果,而对MDR-TB中出现的不良反应(QT适度增加和肝转氨酶增加)几乎没有增加。
•安慰剂臂中的低死可能是统计异常值。Bedaquiline与安慰剂臂的死亡量的统计差异可能是由于贝壳臂中的大量死亡,而是在安慰剂手臂中看到的几种死亡。与全球数据相比,持续2.5%的死亡率相对罕见,2009年全球平均死亡结果率为15%。如果安慰剂臂有可怕的响应率(占)较低的死亡率尤其不寻常在审判C208中的所有可用数据的72周的MGIT中的转换仅为47%)。
•安慰剂ARM中的12.7%的死亡人数至少低于全球死亡结果率,2009年为15%。

我们绝对需要III期试验来更好地了解贝达喹啉治疗耐多药结核病的安全性和有效性,尤其要注意死亡率(包括死亡原因)。目前已有证据表明,在世卫组织关于贝达喹啉的临时政策指南中所述的条件下,使用贝达喹啉的可能益处大于潜在风险,因此人们对此有很好的信心。由于试验C208中贝达喹啉组的死亡率增加,因此当无法提供有效的治疗方案时,应遵循在实验室确认的耐多药结核病患者中使用贝达喹啉的建议。

Kobto Koura2015年7月10日上午7:59回复

亲爱的所有人
让我来分享一下工会的经验。
自2013年以来,我们在9个非洲法语国家开展了一项队列研究,该研究使用孟加拉国方案,在整个治疗期间继续使用丙硫酰胺,并用莫西沙星替代加替沙星400mg(如果体重超过40kg,每日一片)。如果不是每天半片的话)。整个治疗方案包括氯法齐明。莫西沙星可导致QT间期延长,增加室性心律失常的风险,但我们发现氯法齐明可延长QT间期的病例报告仅1例。
在研究中,在治疗开始之前进行心电图,一周后进行。根据线性回归框架公式计算QTC:QTC = QT + 0.154(1-RR)。我们将QTC延长定义为QTC> 450毫秒(MS)在男性中,女性470毫秒> 470毫秒。
我们研究了三个国家患者QTC间隔的初步数据,发现在治疗后一周内的平均QTC略微但显着增加。一周有4例QTC延长的患者。然而,没有一个心脏症状,并且他们的方案没有中断也没有修饰。此时,那些患者仍然活着,它们已经完成了治疗或治疗仍在进行。
等待您的评论和问题。

迈克尔·里奇,医学博士,MPH2015年7月10日上午8:18回复

关于Clofazimine和QT延长:我想知道一周后的治疗开始是为了早期测量氯氟氮血清的QT延长效果。氯氟丝亚胺具有漫长的半衰期,稳态水平的药物未达到几周。在治疗中,患患者在短MDR-TB方案上的Qt间隔测量是否有任何分析,进一步处理?

谢谢,
迈克尔

Kobto Koura2015年7月10日上午9:58回复

迈克尔,
我同意你的同意,雪罗菲辛有很长的半衰期,很早就要考虑一周的措施。
但我们需要注意氯法齐明对QT间期延长有影响的假设。我们不能用一个报告案例来得出这个结论。
相比之下,莫西沙星对QTc的作用是很明确的,这就是我们在治疗开始一周后很早就进行第二次测量的原因。
对于QTc延长的患者,进行了额外的测量,QTc恢复正常。
一个国家在一个月内系统地进行了第三次测量。对该国数据的分析发现,在开始治疗一个月后,平均QTc无显著增加。
在方案中,我们在正常剂量下使用Moxifloxacine。这可能是我们少数QTC延长患者的原因。
问候

迈克尔·里奇,医学博士,MPH2015年7月10日上午10:11回复

感谢Kobto的进一步评论。非常有用。

心脏病专家是否可以评论,他们是否期望高剂量莫西沙星对QT延长有剂量反应?耐多药结核病治疗的正常剂量是每天400毫克。高剂量通常是33至50公斤的成年人每天600毫克,超过50公斤的成年人每天800毫克。

有没有人有每天服用800毫克莫西沙星的成年人平均QT延长的数据?

谢谢,
迈克尔

迪伦Tierney2015年7月10日上午11:57回复

代表Peter Zimetbaum发表(为清晰起见,进行了编辑)

问:心脏病专家是否可以对高剂量莫西沙星对QT延长的剂量反应进行评论?耐多药结核病治疗的正常剂量是每天400毫克。高剂量通常是33至50公斤的成年人每天600毫克,超过50公斤的成年人每天800毫克。

答:我们完全有理由怀疑QT间期延长有剂量反应。所以,随着剂量的增加,体重调整后的时间会延长。

Syed Rizwanuddin艾哈迈德回复时间是2015年7月10日上午11:58

我想回答关于氯法齐明和QT延长的问题。1986年,美国食品和药物管理局批准氯法齐明用于麻风病的治疗。在美国,使用氯法齐明治疗结核病是一个未经批准的适应症。美国食品和药物管理局(FDA)可能允许一种试验性药物在SPIND(单患者试验性新药)项目下由医生用于治疗患者。氯法齐明可在SPIND下用于治疗治疗失败的其他分枝杆菌感染。根据2012年IDWeek的数据,

从2005年到2011年,FDA批准了649个用于治疗分枝杆菌感染的氯法齐明SPINDs,其中350个用于审查,216个为安全性评估提供充分的临床信息。研究人群包括147名女性,59名男性和10名未报告性别,诊断时痰或皮肤分枝杆菌培养阳性,以评估含氯法齐明方案的不良事件。中位年龄60岁(范围3-82岁);所有患者都是HIV阴性。”

…….

“大多数患者服用氯法齐明(每天50mg或100mg) 12、18或24个月,与许多其他药物(主要是抗生素)联合使用。在216名患者中,58名患者(27%)已完成治疗;77人(36%)正在接受治疗;33例(15%)因AEs或无效治疗而停用。调查人员报告了47例(20%)与氯法齐明无关的死亡;但是,没有说明死亡的实际原因。

可使用后续痰培养53名患者(25%);其中,转化为阴性培养物发生在34(64%)中发生。208例患者中68例(33%)报告的不良事件包括皮肤色素沉着(37,54%),胃肠道反应(27,40%),其他(4,6%)。
用氯氟沙亚亚胺在剂量良好的用量中发现过量的麻风病剂量。据报道,在11名患者中报告扭转指向300-400mg /天 - 比推荐的标记剂量为100毫克/天 - “表明植物亚胺不应以高剂量使用,”他们得出结论。“

裁判:
http://www.empr.com/idweek-2012- adult-infectious-diseases/more-data-needed-on ...

在海报抽象会议上,在IDWeek 2012期间,研究调查人员(来自美国FDA的全部)发出了以下结论:

三分之一的患者报告了氯法齐明相关的不良事件。目前还不能得出关于该药物在SPIND人群中治疗分枝杆菌感染的安全性或有效性的结论。有必要进行一项具有可靠临床终点的随机对照试验来评估氯法齐明治疗分枝杆菌感染的风险和益处。”

裁判:
https://idsa.confex.com/idsa/2012/webprogram/Paper34354.html

有人知道氯法齐明的最新数据吗。

希望这对你有帮助。

最好的祝愿,

rizwan.

Syed Rizwanuddin Ahmad医学博士,公共卫生硕士,FISPE, FCP

特别关注加强国家药品的药物警戒顾问
资源有限国家的监管当局
美国FDA前顾问/安全审查员(1998-2013)

副教授(兼职),Rutgers公共卫生学院,美国NJ

乔治敦大学医学院助理教授(兼职),华盛顿特区,美国

www.drugsafetyconsultant.com.

迪伦Tierney2015年7月10日下午12:48回复

显然需要更好地了解抗TB代理的毒性,并组合。

我从未见过QT延长抗结核药物的结论性列表,从最延长到最少。我可以根据我对较老药的文献的理解来猜测:硫嗪>莫西沙星>左氧氟沙星>氯福辛亚胺。问题是,在统一的患者均匀的人口中没有比较头脑研究,以使我们真正准确的信息。小组成员或论坛中的其他人,请随时揭穿(或通知)我的排名,因为它是越野的。

就新药而言,目前尚不清楚如何在列表中排名Delamanid和Bedaquiline。两者都与QT延长有关。在Delamanid(试验204)的临床试验中,约有10%的接受药物的参与者经历了QT延长,但只有一个人开发出QT延长超过500毫秒。相比之下,在Guglielmetti研究中,20%的床型核心的人经历了≥60毫秒的QT间隔。任何一项研究都没有注意到心律失常,如先前由基因克旺提及的那样。研究的受试者的数量太小,无法在我看来中得出任何比较结论。此外,与旧药物的比较几乎没有。

也许比开发单独的QT延长效应排名更重要的是,我们需要知道这些药物联合使用时的毒性,因为药物结核治疗需要联合治疗。然而,我担心,这类信息将会慢慢浮出水面,特别是对于最新的药物。虽然美国国立卫生研究院(NIH)的ACTG试验正在研究bedquiline和delamanid与其他药物和老药联合使用的情况,但结果可能至少需要一年的时间才能公布。通过同情心使用药物可能是获得关键信息的更快方法,但delamanid的制造商大冢,由于担心复合毒性,已经禁止同情心使用delamanid和bedquiline。

Judith Thermidor.2015年7月10日下午4:23回复

结核病可能对外周血产生影响,这意味着结核病患者通常也有贫血。因此,如果我们进行筛查,与肺结核/贫血和肺结核/无贫血进行比较,就可以推断QT延长的作用是由于贫血或者是抗结核药物的毒性。
亲切的问候,
Judith Thermidor.

迈克尔·里奇,医学博士,MPH2015年7月10日晚上7:29回复

上归因于氯法齐明的支持QT间期延长的更多信息可以在C209研究中的“抗感染药物顾问委员会会议简报文件TMC207(bedaquiline)患者的治疗MDR-TB NDA 204也提供了一个额外的安全性发现被发现2012 -384 11月28日,可在http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/dr ...并转载如下:

“在C209中,同时使用氯法齐明和贝达奎林对QTcF结果的影响是通过对同时使用氯法齐明亚组中QTcF参考文献的变化的描述性统计来评估的。同时使用氯法齐明的受试者包括在第24周使用氯法齐明并在第1天(参考)和第24周进行心电图评估的受试者。未同时使用氯法齐明的亚组受试者包括在第24周未使用氯法齐明,并在第1天(参考)和第24周进行心电图评估的受试者。意味着增加QTcF 24周在17大受试者使用氯法齐明在24周(意味着改变参考31.94 0 h (ms)比那些没有使用氯法齐明在24周(意味着改变参考12.28 0 h (ms)”

虽然在C209研究中使用氯法齐明的患者数量很少,但我认为这种巨大的影响可能会使氯法齐明在Dylan Tierney建议的导致QT延长的抗结核药物列表中处于较高的位置。这种结合提供的信息,通过Syed Rizwanuddin Ahmad高于“带条de同构在7 11病人服用300 - 400毫克/第三天到四倍的标签推荐剂量100毫克/天”使氯法齐明一个明显的药物采取额外的预防措施当结合其他抗结核药物,延长QT interval.

GROMDR.MATIURRAHMAN2015年7月11日12:19回复

有价值的同事的良好讨论。
当然,有报道称,使用新的抗结核药物会导致心律失常,但好处超过了少数患者心律失常的危险,通过心脏病专家或有心脏病学经验的医生进行适当的心脏评估,并在使用贝达麒麟时进行适当的监测,可以很容易地避免这种情况。

Syed Rizwanuddin艾哈迈德2015年7月11日上午11:14回复

亲爱的各位,

我们都知道,MDR-TB的治疗对现有的治疗构成了特别挑战。没有人可以否认具有更短的课程和更好的安全性的新药物的迫切需要。

关于bedaquiline的过量死亡和总体安全问题,我想让大家参考一下美国FDA的医学审查员在2012年11月28日FDA抗感染药物咨询委员会(AIDAC)会议上所做的报告:她的结论幻灯片表明:

•bedaquiline部门的死亡人数增加令人担忧。目前的安全数据无法确定失衡的病因。
•主要比例的死亡归因于潜在条件的恶化。
•BEDAQUILINE在死亡中的作用,其中无法排除肝毒性和心脏衰竭是贡献的。由于潜在的病症,其他共存医学条件和伴随药物,难以确定。
•贝达奎林引起QTcF间隔延长。
•当贝达喹啉与其他QT间期延长药物合用时,QT间期延长的风险是加性的。
•贝达奎林可引起肝毒性。与肝毒性相关的条件和药物可造成额外的肝毒性风险。
•与许多用于治疗耐多药结核病的药物一样,贝达奎林的安全风险需要明智的患者选择和积极的监测。

编号:食品和药物管理局。为2012年11月28日AIDAC会议做幻灯片。http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/dr ....2015年7月11日生效。

我完全同意Michael Rich博士的观点,“我们绝对需要进行III期试验,以更好地了解bedaquiline在耐多药结核病治疗中的安全性和有效性,并特别关注死亡率(包括死亡原因)。”

我们知道美国FDA批准了“快速轨道”批准,法律公司必须进行确认的审判,这可以对枢轴试验中贝壳武器臂中观察到的多余死亡问题带来一些清晰。然而,迄今为止,迄今为止,不需要该验证试验的结果。鉴于基于当前证据的Bedaquiline的高风险效益比,我同意世卫组织涉及群组赛事监测(CEM)提供最完整和全面的数据因此,这是推荐药物的推荐方法,用于引入Bedaquiline。让我们希望属于NTP的相关个人和国家医学监管机构在较新的反结核药物被引入的国家接受了积极药物的足够培训。

再次感谢您组织此专家面板和有用的讨论。

rizwan.

Cyed Rizwanuddin Ahmad,MD,MPH,FISPE,FCP
特别关心加强资源有限国家国家药品监管当局的药物警戒顾问
美国FDA前顾问/安全审稿人(1998-2013)
副教授(兼职),Rutgers公共卫生学院,美国NJ
美国华盛顿乔治敦大学医学院助理教授(兼职)
www.drugsafetyconsultant.com.

Mulbah Tokpah2015年7月11日下午1:31回复

博士
感谢百万的讨论。这些信息对我来说非常有用,总是愿意从你那里抓住这样的。非常感谢。



Mulbah m . Tokpah

迪伦Tierney回复时间是2015年7月14日上午9:24

我要感谢我们的评委和所有的社区成员谁参与了这个优秀的讨论。我从你的分享见解和观点学到了很多东西。关于QT间期延长和心律失常的担忧可能会变得越来越突出获得新的药物增加。我希望我们的讨论周期间提出的问题可以在指导的综合方法的发展,管理这一重要的药物不良影响有用。

我将在未来几周汇总专家小组的关键点摘要,并将在本网站上分享。与此同时,我建议在国际核心​​病和肺病中发表的QT延长阅读良好的审查,并由我们的一对小组成员(下面的链接)撰写。

附加资源:

Dominique Kabengele Kayembe.2015年7月17日凌晨1:11回复

亲爱的所有人

非常感谢您对此事的见解。作为其临床扩大获取的一部分(导致SA-MCC注册Bedaquilline),南非介绍了其使用Bedaquilline的初步经验(疗效和不良事件),可在第45届the Union 2014巴塞罗那网站上找到:http://slideonline.eu/recordings/2014/14Union/

正如在讨论中所分享的,在FDA注册后,南非并不是唯一一个使用贝达奎林的国家。小组中是否有人知道其他国家的经验报告(虽然是初步的),并可以与我们分享?如果您能阅读这篇关于肺结核的文章,我们将不胜感激。2015年4月;19(4):385-91。内政部:10.5588/ijtld.14.0335。耐多药结核病QTc延长与治疗。Harausz E1,Cox H2,Rich M3,Mitnick CD4,Zimetbaum P5,Furin J1可以与我们分享!

Dimique Kabengele博士,MD,DTM&H,Aahivs,Dtiphivman
南非夸祖鲁-纳塔尔省Eshowe区医院PHC/HAST临床经理

艾丽卡唐2015年7月21日下午4:29回复

大家好,这是一个很棒的讨论。

多米尼克和所有人,我认识来自孟买,乔治亚州和
法国也有大量的Bedaquiline经验,但我不确定
如果他们在这个列表上。如果你给我发你的电子邮件(我的是
),我很乐意为您转接。

另外,如果你给我发送你的电子邮件地址,我将很高兴与你分享
您指出的IJTLD文章。(否则它不打开访问权限
在这里问)。

它指出的是,QTC与Delamanid的延长是轻微的。这也是如此
上周通过抗蚀剂组织的Otsuka呼叫确认。这
文章还解释说,无论bedaquiline或delamanid QT间期
延长与临床事件或扭曲有关
心律失常(我想这个帖子上的其他人已经注意到了)。它还展示了
QT效应临床和编程管理的策略
和其他MDR-TB药物。所以我的问题是,为什么大冢仍然否认
如果Bedaquiline是或已经在他们的情况下使用,患者访问Delamanid
所谓的“慈悲”使用程序,我们等了好几年
ACTG研究A5343将完成,将评估其伴随
使用?根据定义,同情心使用涉及到极端的病人
没有其他好的选择的情况下,使不同的风险收益
计算适用。如果患者患有XDR,XDR或严重的毒性
一种耐多药药物,被告知风险并同意承担这种风险,并且
他或她的医生愿意同时服用delamanid和bedaquiline
密切监测药物和对QT间期的影响,为什么大冢就不能
让他们选择这样做,特别是在两者都没有的情况下
他们将面临长期疾病、持续感染性、经常
永久残疾,并有可能死亡?

最好的事物,
艾丽卡





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艾丽卡唐,英里/小时
导演,结核病/艾滋病项目
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Ahmed Kamel.2015年7月31日上午6:27回复

我认为那些有家族hx的心脏性猝死或遗传性通道病的患者在使用这类药物时应得到特别的照顾

本专家小组已存档。

该专家小组自2018年12月起不再有效。感谢那些在这里发帖的人,并让其他访问该网站的人可以获得这些信息。